Từ nhỏ, ba chị em Cẩm Ly đã bộc lộ năng khiếu ca hát. Năm 1993, Cẩm Ly cùng Minh Tuyết đi hát và cũng ngay năm đó cô và em của mình đã đoạt giải nhất song ca do nhà hát Hòa Bình tổ chức. Sau sự kiện này Cẩm Ly bắt đầu sự nghiệp ca hát chuyên nghiệp của mình khi quyết định đầu quân cho Kim Lợi Studio, một phòng thu âm có tiếng thời bấy giờ.

Đến năm 1997, Minh Tuyết sang Mỹ du học, Cẩm Ly phải ngừng hát một thời gian vì lý do sức khỏe. Một năm sau đó, cô hát trở lại và cho ra hai album cùng ca sĩ Cảnh Hàn và năm 1999, cô cùng ca sĩ Đan Trường ra album "Nếu phôi pha ngày mai". Năm 2000, cô đánh dấu sự nghiệp solo bằng album đầu tay "Mãi không phai".

Trong những năm tiếp theo, cô trình bày các nhạc phẩm của nhạc sĩ Nguyễn Nhất Huy như "Người về cuối phố", "Bờ bến lạ", "Thương nhớ người dưng", "Mây chiều", "Tình không đổi thay". Album dân ca đầu tiên của Cẩm Ly mang tên "Em gái quê" do Kim Lợi Studio phát hành, gồm 11 ca khúc mang âm hưởng dân ca: "Quên cây cầu dừa", "Nỗi buồn chim sáo", "Phượng buồn", "Chạnh lòng", "Nhớ mẹ lý mồ côi", "Mưa chiều miền Trung".

Tháng 7/2001, Cẩm Ly trở thành ca sĩ Việt Nam đầu tiên có chương trình DVD và đây cũng là thời điểm cô xác lập cho mình một phong cách ổn định, hoàn toàn tách ra độc lập với Đan Trường. Cẩm Ly hiện là ca sĩ độc quyền thành công nhất của Kim Lợi Studio.

Cẩm Ly là ca sĩ đầu tiên thực hiện liveshow miễn phí phục vụ sinh viên "Vòng Quanh Ký Túc Xá" trong hai năm 2003, 2004.[1]

Năm 2008, Cẩm Ly đã tổ chức riêng cho mình một liveshow tại sân khấu Lan Anh để kỷ niệm 15 năm ca hát và đánh dấu lần đầu tiên đảm nhận vai chính trong một vở cải lương. Cùng thời điểm đó, cô xuất hiện trong chương trình Paris By Night 92 - Nhạc yêu cầu của Trung tâm Thuý Nga.

Năm 2009, cô tổ chức liveshow "Tự tình quê hương", liveshow thứ 2 trong sự nghiệp âm nhạc của mình, đồng thời cho ra mắt 2 album "Em không thể quên - Tình khúc Minh Vy" và album dân ca trữ tình "Biển tình".

Năm 2011, cô tổ chức liveshow riêng thứ 3 "Tự tình quê hương 2", thể hiện trên cả bốn phong cách: trữ tình, dân ca, nhạc trẻ và cải lương tuồng cổ.

Năm 2012 Cẩm Ly tổ chức liveshow "Tự tình quê hương 3".[2]

Năm 2013, Cẩm Ly cùng Minh Tuyết tổ chức liveshow "Tự tình quê hương 4" đánh dấu kỷ niệm 20 năm ca hát của hai chị em. Liveshow diễn ra trong hai đêm tại Nhà hát Hòa Bình, Tp. Hồ Chí Minh với sự ủng hộ của đông đảo khán giả.

Trong năm 2014, Cẩm Ly tham gia với vai trò là HLV của Giọng hát Việt nhí đưa Thiện Nhân giành chức vô địch mùa thứ hai.[3] Cùng với đó, cô cùng với Nhạc sĩ Minh Vy tham gia vai trò HLV Chương trình Vợ chồng mình hát và cũng là nhà vô địch.

Năm 2015, Cẩm Ly tiếp tục thực hiện chuỗi liveshow "Tự tình quê hương 5" tại Nhà hát Hòa Bình, Thành phố Hồ Chí Minh.

Cũng trong năm 2015, căn bệnh viêm xoang bắt đầu ảnh hưởng đến giọng hát của cô. Cô quyết định tạm dừng ca hát, không nhận show sau những lần biểu diễn không như ý. Hiện tại, giọng hát Cẩm Ly đã hồi phục được 80% sau khi sang Hoa Kỳ điều trị vào năm 2018. Cô bắt đầu nhận show diễn và thu âm ca khúc. Nữ ca sĩ cho hay giọng hát của mình không còn phong độ, trong trẻo như xưa mà bị trầm hơn. Cẩm Ly chấp nhận thực tế và tin rằng sẽ có nhiều ca khúc phù hợp với chất giọng trầm, có nhiều âm mũi của mình.[4]